Два десятилетия прошло с тех пор, как повелители демонов: Диабло, Мефисто и Баал — пронеслись по Санктуарию во главе беспощадного войска. Но те, кто сражался против древнего Зла, по-прежнему хранят в памяти те ужасные события.

Два десятилетия прошло с тех пор, когда Диабло, Мефисто и Баал пронеслись по миру Sanctuary разрушительным вихрем с целью поработить человечество. Но раны в душах сражавшихся с ними воинов заживают медленно и память об этих битвах напоминает о себе и по сей день. Когда Декард Каин возвращается к руинам Собора Тристрама в поисках намеков о новых проявлениях зла, с небес падает комета и поражает точно то место, где когда-то пришел в наш мир Диабло. Своим огнем комета приносит плохое знамение и призывает героев Sanctuary собраться вновь и встать на защиту мира смертных от возрастающих сил Пылающего Ада и даже падших слуг самих Высших Небес.